【專家專訪】失智——都是「它們」惹的禍
專訪臺灣微生物免疫學界專家尤封陵教授
在台灣微生物免疫學界,尤封陵教授也為學界之翹楚,挑選主題的動機起因於R基金會專欄中,失智症少有微免專家來論述。
尤教授說,事實上微生物與病毒都是我們身體的一部分,所以它必然會與身體的各種疾病息息相關。最有名的例子是,1983年澳洲學者Barry J Marshall腸胃科醫師與Robin Warren病理學家,證明幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)為引起胃潰瘍的主因,並獲得醫學諾貝爾獎的殊榮。所以,微生物與人類各種疾病一直都是息息相關的,許多引發疾病的原因雖仍未知或無法確定,但並不表示不存在或不相關。以微生物和失智症來說,它們的關聯性在神經退化性疾病(neurodegeneration disease)其實是很複雜的,目前研究發現失智症可能與受到下列三種微生物的影響有關:
1.伯氏疏螺旋體:伯氏疏螺旋體是種能通過蜱蟲叮咬傳播的細菌,若叮咬人體,叮咬處會成為明顯像波羅麵包般大小的紅斑,可造成萊姆病,也有5~10%會發生中樞神經、心臟、關節病變。因研究員在阿茲海默症病患的大腦中發現伯氏疏螺旋,所以開始重視這種細菌在神經退化性疾病所造成的影響。
2.披衣菌:是一種介於病毒與細菌的微生物,它會二分裂、有細胞壁結構且能寄生於細胞內,因此被認為是病毒。披衣菌科分三種:砂眼血清型(Trachoma serotypers)A-C傳染力強造成砂眼;隱生殖道血清型(Occulogenital serovars)D-K,可由性行為傳染,可造成結膜炎,或傳染孕婦造成新生兒肺炎;以及淋巴肉芽腫血清型(Lymphogranuloma venerum serovars, LGV)L1-L3透過性行為傳染。
最新研究披衣菌可能跟失智有關的是美國費城骨科醫學院老化慢性失調研究中心主任、神經病理學家巴林,他從1998年開始,就一直研究肺炎披衣菌在阿茲海默症當中扮演何種角色,他曾發現阿茲海默症病患的大腦內有大量的披衣菌,這項發現,始越來越多的科學研究著眼於微生物在腦部病變過程中扮演了何種角色。
3.疱疹病毒科〈herpesviruses,HVs〉:疱疹病毒科是一群數量多的病毒,有八型分類包含單純皰疹病毒(HSV)分1型與2型、水痘帶狀皰疹病毒(HHV-3)又分兩型(水痘、帶狀泡疹)、EB病毒4型、巨細胞病毒(HCMV)、人類皰疹病毒6型(HHV-6)、7型(HHV-7)、8型(HHV-8)。1型到3型屬於Alph病毒科,常會攻擊神經系統;4型、8型屬Beta病毒科。
常見引起疾病有唇皰疹、水痘或帶狀皰疹、傳染性單核球增生症到卡波西氏肉瘤等,相當廣泛,而較嚴重的是,疱疹病毒會持續停留在人體中等待時機發作。例如,年輕的時候若得過水痘,成年後罹患皰疹病毒的機率甚高。此類病毒傳染途徑大同小異,大多是由唾液飛沫傳染或接觸而致病。人類的大腦儘管具有免疫特權,在發育和成年期間仍易受大量神經病毒感染,最新研究發現疱疹病毒可能是導致阿茲海默症的原因之一。
一、疱疹病毒與失智症相關證據
美國的The Mount Sinai Hospital遺傳與基因科學系研究發表在《神經元(Neuro)》中,觀察近1000個大腦樣本發現,當中622位有阿茲海默症患者的腦部有大量疱疹病毒第六型及第七型(HHV-6A、HHV-7)。這個發現證明了病毒可能導致阿茲海默症的理論。另刊登在《老年神精科學前線(Frontiers in Aging Neuroscience)》的研究則發現,阿茲海默症與疱疹病毒第一型(也稱單純疱疹病毒)有關。台灣曾統計,約有60%至80%的國人體內都有第一型疱疹病毒,感染後會潛伏在神經節內,待宿主抵抗力下降時發作。有研究解剖阿茲海默症死者的大腦發現,疱疹病毒特別喜歡攻擊海馬迴,而海馬迴受損、萎縮跟阿茲海默症有關。
羅徹斯特大學神經科學系Margot Mayer-Proschel博士團隊 , 研究發表在《NEURAL REGENERATION RESEARCH》指出人類皰疹病毒(HVs)已經形成了巧妙的機制,能夠穿越中樞神經系統(CNS)的防禦。HV進入潛伏狀態,能夠無限地持續存在於人類宿主中。HV是大腦中最常檢測到的病原體。在不斷的免疫壓力下,這些感染在健康的宿主中基本上沒有症狀。許多神經性HV在壓力和遺傳風險因素下造成中樞神經系統病變。其中單純皰疹病毒第1型(HSV-1)與神經退行性疾病(NDD)相關。
尤教授說,事實上微生物與病毒都是我們身體的一部分,所以它必然會與身體的各種疾病息息相關。最有名的例子是,1983年澳洲學者Barry J Marshall腸胃科醫師與Robin Warren病理學家,證明幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)為引起胃潰瘍的主因,並獲得醫學諾貝爾獎的殊榮。所以,微生物與人類各種疾病一直都是息息相關的,許多引發疾病的原因雖仍未知或無法確定,但並不表示不存在或不相關。以微生物和失智症來說,它們的關聯性在神經退化性疾病(neurodegeneration disease)其實是很複雜的,目前研究發現失智症可能與受到下列三種微生物的影響有關:
1.伯氏疏螺旋體:伯氏疏螺旋體是種能通過蜱蟲叮咬傳播的細菌,若叮咬人體,叮咬處會成為明顯像波羅麵包般大小的紅斑,可造成萊姆病,也有5~10%會發生中樞神經、心臟、關節病變。因研究員在阿茲海默症病患的大腦中發現伯氏疏螺旋,所以開始重視這種細菌在神經退化性疾病所造成的影響。
2.披衣菌:是一種介於病毒與細菌的微生物,它會二分裂、有細胞壁結構且能寄生於細胞內,因此被認為是病毒。披衣菌科分三種:砂眼血清型(Trachoma serotypers)A-C傳染力強造成砂眼;隱生殖道血清型(Occulogenital serovars)D-K,可由性行為傳染,可造成結膜炎,或傳染孕婦造成新生兒肺炎;以及淋巴肉芽腫血清型(Lymphogranuloma venerum serovars, LGV)L1-L3透過性行為傳染。
最新研究披衣菌可能跟失智有關的是美國費城骨科醫學院老化慢性失調研究中心主任、神經病理學家巴林,他從1998年開始,就一直研究肺炎披衣菌在阿茲海默症當中扮演何種角色,他曾發現阿茲海默症病患的大腦內有大量的披衣菌,這項發現,始越來越多的科學研究著眼於微生物在腦部病變過程中扮演了何種角色。
3.疱疹病毒科〈herpesviruses,HVs〉:疱疹病毒科是一群數量多的病毒,有八型分類包含單純皰疹病毒(HSV)分1型與2型、水痘帶狀皰疹病毒(HHV-3)又分兩型(水痘、帶狀泡疹)、EB病毒4型、巨細胞病毒(HCMV)、人類皰疹病毒6型(HHV-6)、7型(HHV-7)、8型(HHV-8)。1型到3型屬於Alph病毒科,常會攻擊神經系統;4型、8型屬Beta病毒科。
常見引起疾病有唇皰疹、水痘或帶狀皰疹、傳染性單核球增生症到卡波西氏肉瘤等,相當廣泛,而較嚴重的是,疱疹病毒會持續停留在人體中等待時機發作。例如,年輕的時候若得過水痘,成年後罹患皰疹病毒的機率甚高。此類病毒傳染途徑大同小異,大多是由唾液飛沫傳染或接觸而致病。人類的大腦儘管具有免疫特權,在發育和成年期間仍易受大量神經病毒感染,最新研究發現疱疹病毒可能是導致阿茲海默症的原因之一。
一、疱疹病毒與失智症相關證據
美國的The Mount Sinai Hospital遺傳與基因科學系研究發表在《神經元(Neuro)》中,觀察近1000個大腦樣本發現,當中622位有阿茲海默症患者的腦部有大量疱疹病毒第六型及第七型(HHV-6A、HHV-7)。這個發現證明了病毒可能導致阿茲海默症的理論。另刊登在《老年神精科學前線(Frontiers in Aging Neuroscience)》的研究則發現,阿茲海默症與疱疹病毒第一型(也稱單純疱疹病毒)有關。台灣曾統計,約有60%至80%的國人體內都有第一型疱疹病毒,感染後會潛伏在神經節內,待宿主抵抗力下降時發作。有研究解剖阿茲海默症死者的大腦發現,疱疹病毒特別喜歡攻擊海馬迴,而海馬迴受損、萎縮跟阿茲海默症有關。
羅徹斯特大學神經科學系Margot Mayer-Proschel博士團隊 , 研究發表在《NEURAL REGENERATION RESEARCH》指出人類皰疹病毒(HVs)已經形成了巧妙的機制,能夠穿越中樞神經系統(CNS)的防禦。HV進入潛伏狀態,能夠無限地持續存在於人類宿主中。HV是大腦中最常檢測到的病原體。在不斷的免疫壓力下,這些感染在健康的宿主中基本上沒有症狀。許多神經性HV在壓力和遺傳風險因素下造成中樞神經系統病變。其中單純皰疹病毒第1型(HSV-1)與神經退行性疾病(NDD)相關。
圖一、人類皰疹病毒(HV)感染週期的階段
人類皰疹病毒(HV)於外部和內部壓力因素下, 如圖1所示可以使潛伏病毒重新激活並產生新的病毒分子。HV通過(a)結合細胞表面受體和(b)將其病毒包膜與宿主細胞膜融合而進入細胞。 (c)病毒DNA被釋放到細胞核中(d)環化並順序轉錄(e)迅早期和(f)早期病毒轉錄物和蛋白質。 (g)在病毒基因組複製後,(h)晚期表達轉錄物和蛋白質。 (i)將新合成的病毒DNA包裝到蛋白衣中,(j)通過內質網(ER)和高爾基體網絡進行轉運,並且(k)釋放到細胞外空間以感染相鄰細胞。 (l)潛伏的病毒DNA保留為環狀episome(HSV-1)或整合到宿主基因組(HHV-6)中並且不主動複製。 (m)HHV潛伏期的維持取決於潛伏相關轉錄物(HSV-1中的LAT)和/或蛋白質(HHV-6中的U94)的表達。 (n)外部和內部壓力因素,如紫外線照射和心理壓力,可以使潛伏病毒重新激活並產生新的病毒分子。
阿茲海默症是一種不可逆,進展性的腦部疾病,其特徵為澱粉樣蛋白老化斑(Amyloid plaques)及神經纖維糾結(Neurofibrillary tangles)的形成、腦中神經細胞間連結的喪失。產生澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)在內質網(ER)和高爾基體內系統並存在於兩者的表面上質膜和內體。 (a)APP是通過如;β-位點APP切割的酶切割酶簡稱BACE1,產生β澱粉樣蛋白(Aβ)。(b)Aβ蛋白和聚集體通過自噬過程可以被分解。 (c)HSV-1蛋白衣與APP連結以改變其分佈。 (d)HSV-1感染增加表達BACE1,促進Aβ的產生。(e)HSV-1抑制Aβ的自噬過程,導致細胞內Aβ寡聚體積累在自噬體和內體中。
阿茲海默症是一種不可逆,進展性的腦部疾病,其特徵為澱粉樣蛋白老化斑(Amyloid plaques)及神經纖維糾結(Neurofibrillary tangles)的形成、腦中神經細胞間連結的喪失。產生澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)在內質網(ER)和高爾基體內系統並存在於兩者的表面上質膜和內體。 (a)APP是通過如;β-位點APP切割的酶切割酶簡稱BACE1,產生β澱粉樣蛋白(Aβ)。(b)Aβ蛋白和聚集體通過自噬過程可以被分解。 (c)HSV-1蛋白衣與APP連結以改變其分佈。 (d)HSV-1感染增加表達BACE1,促進Aβ的產生。(e)HSV-1抑制Aβ的自噬過程,導致細胞內Aβ寡聚體積累在自噬體和內體中。
圖二、單純皰疹病毒1(HSV-1)感染,改變了生產和降解澱粉樣蛋白
現在醫學還無法阻止阿茲海默症發生,也無法治癒。據統計,65歲以上的長輩罹患率約8%,80歲以上約20%,90歲以上高達40%。要預防阿茲海默症發生,目前已知的方法是如控制三高、規律運動、多動腦等等,如果罹患了則是利用藥物、認知療法、懷舊活動、音樂會等方式延長輕度病程的時間。
二、壓力大 免疫力下降 疱疹病毒更活躍
照顧身心靈,如何不激活皰疹病毒有方法,根據美國預防雜誌報導顯示只要捍衛人體的免疫系統,可以發揮最佳的功能,為提升免疫力以及紓壓,有以下方法:
(1)充足的睡眠,並有深層入睡可以恢復精神舒暢的良好睡眠品質,使體內T細胞發揮功效,足以對付病毒和腫瘤。
(2)足夠的運動幫助免疫細胞數目、增加抵抗力加強。
(3)放鬆按摩,減少壓力賀爾蒙。
(4)適量人參攝取,可以強化免疫功能。
(5)使用維他命C以及維他命E提升抵抗力,加強體內干擾素及各項免疫細胞數量與活力、加強對抗傳染病原能力。
(6)適量酒精,每日不超過一杯以免抑制製造抗體的B細胞。
(7)不濫用抗生素。
(8)加深親密關係,提升免疫力。
(9)開懷大笑紓壓。
(10)每日5分鐘白日夢放空,思想愉快的畫面,增加免疫細胞數量。
(11)相信自己,樂觀。
(12)花時間寫日記,抒發心情少生病。
(13)好的信仰與固定聚會讓身體更健康,壓力減輕。
(14)參與藝文活動刺激健康生理反應,更長壽。
照顧身心靈,如何不激活皰疹病毒有方法,根據美國預防雜誌報導顯示只要捍衛人體的免疫系統,可以發揮最佳的功能,為提升免疫力以及紓壓,有以下方法:
(1)充足的睡眠,並有深層入睡可以恢復精神舒暢的良好睡眠品質,使體內T細胞發揮功效,足以對付病毒和腫瘤。
(2)足夠的運動幫助免疫細胞數目、增加抵抗力加強。
(3)放鬆按摩,減少壓力賀爾蒙。
(4)適量人參攝取,可以強化免疫功能。
(5)使用維他命C以及維他命E提升抵抗力,加強體內干擾素及各項免疫細胞數量與活力、加強對抗傳染病原能力。
(6)適量酒精,每日不超過一杯以免抑制製造抗體的B細胞。
(7)不濫用抗生素。
(8)加深親密關係,提升免疫力。
(9)開懷大笑紓壓。
(10)每日5分鐘白日夢放空,思想愉快的畫面,增加免疫細胞數量。
(11)相信自己,樂觀。
(12)花時間寫日記,抒發心情少生病。
(13)好的信仰與固定聚會讓身體更健康,壓力減輕。
(14)參與藝文活動刺激健康生理反應,更長壽。
參考資料:
1.Hogestyn JM(2018 Feb), Mock DJ, Mayer-Proschel M, Contributions of neurotropic human herpesviruses herpes simplex virus 1 and human herpesvirus 6 to neurodegenerative disease pathology, Neural Regen Res 13(2):211-221.
2.陳蔚承(2018, Oct 31),〈疱疹病毒可能與阿茲海默症有關?〉,康健雜誌網。取自:https://www.commonhealth.com.tw/magazine/magazineList.action?year=2019
3.賴皇伶(2011, April)、莊哲彥,〈增強免疫力15招〉,康健雜誌網。取自:https://www.cw.com.tw/index.php/article/article.action?id=5005224
4.顏伶如(2018, Nov 31),〈科學家:疱疹病毒、披衣菌…微生物可能導致失智〉,世界日報網。取自https://www.worldjournal.com/5973612/article-%E7%A7%91%E5%AD%B8%E5%AE%B6%EF%BC%9A%E7%96%B1%E7%96%B9%E7%97%85%E6%AF%92%E3%80%81%E6%8A%AB%E8%A1%A3%E8%8F%8C%E5%BE%AE%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%8F%AF%E8%83%BD%E5%B0%8E%E8%87%B4%E5%A4%B1%E6%99%BA/
1.Hogestyn JM(2018 Feb), Mock DJ, Mayer-Proschel M, Contributions of neurotropic human herpesviruses herpes simplex virus 1 and human herpesvirus 6 to neurodegenerative disease pathology, Neural Regen Res 13(2):211-221.
2.陳蔚承(2018, Oct 31),〈疱疹病毒可能與阿茲海默症有關?〉,康健雜誌網。取自:https://www.commonhealth.com.tw/magazine/magazineList.action?year=2019
3.賴皇伶(2011, April)、莊哲彥,〈增強免疫力15招〉,康健雜誌網。取自:https://www.cw.com.tw/index.php/article/article.action?id=5005224
4.顏伶如(2018, Nov 31),〈科學家:疱疹病毒、披衣菌…微生物可能導致失智〉,世界日報網。取自https://www.worldjournal.com/5973612/article-%E7%A7%91%E5%AD%B8%E5%AE%B6%EF%BC%9A%E7%96%B1%E7%96%B9%E7%97%85%E6%AF%92%E3%80%81%E6%8A%AB%E8%A1%A3%E8%8F%8C%E5%BE%AE%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%8F%AF%E8%83%BD%E5%B0%8E%E8%87%B4%E5%A4%B1%E6%99%BA/